トランスレーショナル・リサーチ部門

1.部門の紹介

当科では、群馬大学人を対象とする医学系研究倫理審査委員会の承認を得て、遺伝性循環器疾患の中で主に遺伝性不整脈疾患・心筋症(遺伝性QT延長症候群、ブルガダ症候群、不整脈源性右室心筋症など)の遺伝子解析を施行しております。
我々の研究の目的は、①疾患の原因となる遺伝子変異・多型を同定し、②遺伝子変異・多型により疾患を発症するメカニズム、疾患の分子病態を解明し、さらに、③得られた知見を実地診療に生かすことです。我々の研究は小規模ではありますが、地域に根ざしており、患者様から得られた遺伝情報を実地診療において患者様に最大限に還元する医療を実践しております。我々はこれまでに、遺伝性QT延長症候群、ブルガダ症候群、不整脈源性右室心筋症等において、新規変異を含む多くの変異を同定し、臨床像を解析し、さらに変異遺伝子の機能異常を解明することにより得られた多くの情報を発信してきました。我々の研究成果は、疾患の分子病態を解明し、致死性不整脈発症の予知・リスク層別化を可能とし、突然死予防につながるものと確信しております。
遺伝性循環器疾患と診断される患者様の数は年々増加しており、循環器疾患の診療において遺伝子診断/診療は、今後ますます重要になると考えられます。同時に、遺伝子診断/診療は「遺伝性」であるが故、倫理面を含め様々な問題を多く有しており、患者様の精神的ケアもとても重要です。我々は、患者様にエビデンスに基づく最先端の医療を提供していくとともに、医師、パラメディカル、遺伝子診療部が連携し、遺伝性疾患診療がかかえる課題を少しでも克服できる診療システムの構築を模索しております。

【メンバー紹介】
不整脈診療に従事:金古善明准教授、入江忠信助教、飯塚貴士医師(大学院生)、田村峻太郎医師
トランスレーショナルリサーチ(遺伝子解析、機能解析)に従事:中島忠講師、Tommy Dharmawan君(大学院生)、松井美紀さん(実験助手)、小林貴子さん(実験助手)

【遺伝子解析に関するお問い合わせ窓口】
遺伝性不整脈疾患の遺伝子解析をご希望の方は、下記へご一報下さい。
群馬大学大学院医学系研究科 臓器病態内科学
中島忠
e-mail:tnakajim@med.gunma-u.ac.jp

2.研究プロジェクトの紹介

1995年、遺伝性QT延長症候群(LQTS)の原因遺伝子が初めて報告され、臨床医による遺伝性不整脈疾患のトランスレーショナルリサーチの幕が開けました。以後、LQTSの多くの原因遺伝子が同定され、また、他の遺伝性不整脈疾患の原因遺伝子も次々と同定され、さらに、疾患の分子病態も解明されつつあり、当分野の研究の進展には目を見張るものがあります。我々は、LQTSの原因遺伝子が初めて同定された直後から(中島忠は、1996年-1998年、東京医科歯科大学難治疾患研究所循環器病 平岡昌和教授に師事し、本邦LQTSで同定されたKCNH2変異の機能解析に従事)、遺伝性不整脈疾患のトランスレーショナルリサーチに従事しております。
我々の研究は、そのほとんどが日常診療から始まります。患者様の表現型(Phenotype)から遺伝子型(Genotype)を推測することが研究の第一歩です。我々は、当院不整脈チーム医師が診療している患者様の遺伝子変異を同定し、疾患の発症メカニズムを解明し、診療と研究を通して得られた知見を実地診療に還元することを目指しており、当教室はそれを実践している希少な施設です。我々の診療・研究に対するスタンスは、おのずと疾患の本質を見極める目を養うことにつながります。

研究プロジェクト

1)遺伝性不整脈疾患の遺伝子解析及び変異遺伝子の機能解析:(新規及び亜型遺伝性不整脈疾患の同定とその治療法の確立)
我々は、遺伝性/二次性QT延長症候群、ブルガダ症候群、J波症候群等において、候補遺伝子を解析し、これまでに多くの遺伝子変異を同定し、研究成果を報告してきました。
我々はその過程で、同一の疾患群でありながら、あるいは、同一の遺伝子の変異でありながら、変異部位によりその病態が異なることを多く経験し、また、最適な治療法が異なる可能性を見出しました。
ブルガダ症候群は壮年男性に多く、心イベントの発症は安静時や睡眠時に多く、急性期治療薬としてβ刺激薬が有効ですが、我々は、若年男性で運動時に繰り返し心イベントを発症した症例(亜型ブルガダ症候群)を経験しました。本症例に新規SCN5A R1632C変異を同定し、それはSCN5Aのvoltage-sensorと考えられているdomain 4-segment 4に位置し(図A)、培養細胞発現系でのパッチクランプ法による機能解析では、R1632C変異のナトリウム電流(INa)(R1632C-INa)は速い不活性化からの回復が著明に遅延(速い不活性化状態の安定性が増強)しており、新規かつ特異な機能異常を有しておりました(図B)。また、高頻度刺激では、R1632C-INaは著明な減衰を認めました(図C)。(Nakajima et al. Heart Rhythm12: 2296-2304, 2015)このことから、野生型-INaは心拍数による修飾は小さいが、R1632C-INaは心拍数上昇により著明な減衰をきたし、運動時に心イベントを発症したと考えられました。亜型ブルガダ症候群では、β刺激薬ではなくβ遮断薬が有効な可能性があり、ブルガダ症候群はSCN5A変異部位により最適な治療法が全く異なる可能性があります。
このように、我々の研究成果は、①新規及び亜型遺伝性不整脈疾患の同定、②遺伝性不整脈疾患の疾患単位の再構築、③遺伝子変異特異的治療法・マネジメントの確立や新規治療法の開発につながると考えられます。
我々はこれまで疾患ごとに数個の候補遺伝子をサンガー法で解析してきましたが、今後は次世代シークエンサー(NGS)を導入し、候補遺伝子を網羅的に解析する予定です。NGSの導入により、変異を同定できなかった症例においても変異の同定が期待されます。

図
(図)(A)SCN5A R1632C変異部位。SCN5Aのdomain Ⅳ- segment4(voltage-sensor)に新規R1632C変異を同定した。(B) INaの速い不活性化からの回復の比較。R1632C-INaは、野生型(WT)-INaと比べ速い不活性化からの回復の著明な遅延を認めた。(C)高頻度刺激によるINa減衰の比較。R1632C-INaは、WT-INaと比べ、高頻度刺激により著明な減衰を認めた。

2)虚血性心疾患にともなう致死性不整脈発症の遺伝的基盤についての検討
急性冠症候群や冠攣縮性狭心症では、致死性不整脈を発症し突然死をきたすこともありますが、これらの疾患における致死性不整脈の発症には遺伝的基盤が存在する可能性があります。その遺伝的基盤を同定することにより、致死性不整脈発症の病態解明や突然死予防につながると考えられます。
現在、心筋虚血超急性期に心室細動が重積(VF storm)する病態や、心筋虚血亜急性期にQT延長をともない多形性心室頻拍を生じる病態、冠攣縮性狭心症にともない致死性不整脈を生じる病態に関わる遺伝子変異・多型を同定するプロジェクトが進行中です。

3)多施設共同研究への参加
2017年度 AMEDオーダーメイド医療の実現プログラム -発症メカニズム研究領域- 「心臓突然死の発症リスク遺伝子の解明と層別化システムの構築(研究開発代表者:長崎大学大学院分子生理学 蒔田直昌教授)」の研究開発分担者(中島忠)として参加しております。

4)遺伝性不整脈疾患の診療システムの構築
遺伝性不整脈疾患の中で、LQTSは最も分子遺伝学的研究が進んでおり、遺伝子型により臨床像、最適な治療法が異なることが明らかとなってきております。
現在の診療システムでは、プライバシー守秘の観点から、患者様の遺伝情報を知り得ているのは主治医のみであり、医療現場に携わるパラメディカルは患者様の遺伝情報を知り得ず、従って、遺伝子型に基づく最善の医療が施されているとは言い難いのが現状です。仮に、患者様の遺伝情報を、主治医だけでなくパラメディカルも共有することができれば、我々は、患者様に遺伝子型に基づくより適切で細かな指導や、疾患に関する相談窓口を提供できるのではないかと考えております。
そこで、我々は、当院循環器内科、看護部、遺伝子診療部が連携し、外来看護師主導のもと、「遺伝性QT延長症候群で遺伝子診断を受けた患者への看護介入の評価」に関する研究を開始し継続しております。(本研究は、群馬大学医学部臨床研究倫理審査委員会の承認を得ております。)LQTS患者様の遺伝情報を看護師も共有することにより、本研究を通して、患者様に遺伝子型に基づく適切な指導や、疾患に関する相談窓口を提供していきたいと思っております。

3.最近の論文・学会発表実績

論文発表

1)Yoshida K, Nakajima T, Kaneko Y, Kurabayashi M. Implication of Left Bundle Branch Block-Related Cardiac Memory in the Initiation of Torsades de Pointes. J Cardiovasc Electrophysiol. 27: 757-758, 2016

2)Itoh H, Crotti L, Aiba T, Spazzolini C, Denjoy I, Fressart V, Hayashi K, Nakajima T, Ohno S, Makiyama T, Wu J, Hasegawa K, Mastantuono E, Dagradi F, Pedrazzini M, Yamagishi M, Berthet M, Murakami Y, Shimizu W, Guicheney P, Schwartz PJ, Horie M. The genetics underlying acquired long QT syndrome: impact for genetic screening. Eur Heart J 37: 1456-1464, 2016

3)Nakajima T, Kaneko Y, Saito A, Ota M, Iijima T, Kurabayashi M. Enhanced fast-inactivated state stability of cardiac sodium channels by a novel voltage sensor SCN5A mutation, R1632C, as a cause of atypical Brugada syndrome. Heart Rhythm 12: 2296-2304, 2015
4) Nakajima T, Kaneko Y, Kurabayashi M. Unveiling specific triggers and precipitating factors for fatal cardiac events in inherited arrhythmia syndromes. Circ J 79: 1185-1192, 2015

5)Imai M, Nakajima T, Kaneko Y, Niwamae N, Irie T, Ota M, Iijima T, Tange S, Kurabayashi M. A novel KCNQ1 splicing mutation in patients with forme fruste LQT1 aggravated by hypokalemia. J Cardiol 64: 121-126, 2014

6)Manita M, Nakajima T, Kaneko Y, Kurabayashi M. Idiopathic ventricular fibrillation associated with complete right bundle branch block? Intern Med 53: 633-634, 2014

7)Nakajima T, Wu J, Kaneko Y, Ashihara T, Ohno S, Irie T, Ding WG, Matsuura H, Kurabayashi M, Horie M. KCNE3 T4A as the Genetic Basis of Brugada-Pattern Electrocardiogram. Circ J 76: 2763-3772, 2012

8)Nakajima T, Kaneko Y, Irie T, Takahashi R, Kato T, Iijima T, Iso T, Kurabayashi M. Compound and digenic heterozygosity in desmosome genes as a cause of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in Japanese patients. Circ J 76: 737-743, 2012

9)Nakajima T, Kaneko Y, Fukuda N, Irie T, Iso T, Kurabayashi M. Marked lipomatous hypertrophy of the right ventricular wall: a distinct clinicopathological entity from arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy? Int J Cardiol 154: 379-380, 2012

10)Nakajima T, Kaneko Y, Irie T, Kurabayashi M. Epimyocardium-dominant electrical impairment in a patient with cardiolaminopathy. J Cardiovasc Electrophysiol 22: 598-599, 2011

11)Nakajima T, Kaneko Y, Saito A, Irie T, Tange S, Iso T, Kurabayashi M. Identification of Six Novel SCN5A Mutations in Japanese Patients with Brugada Syndrome. Int Heart J 52: 27-31, 2011

学会発表

【国際学会】
European Society of Cardiology Congress 2017, 2017.8.26-8.30(Barcelona)
1)Nakajima T, Ono Y, Kaneko Y, Saito A, Imai M, Iizuka T, Irie T, Funada R, Takama N, Kasama S, Nakamura K, Niwamae N, Tange S, Kurabayashi M. The clinical and genetic predispositions to ventricular tachyarrhythmias associated with vasospastic angina

American Heart Association, Scientific Sessions 2016, 2016.11.12-11.16(New Orleans)
1)Hayashi K, Nakajima T, Kurata Y, Tange S, Fujino N, Sakata K, Konno T, Tsuda T, Yoji Nagata, Teramoto R, Tanaka Y, Saito T, Kawashiri M, Kaneko Y, Ohta K, Kurabayashi M, Yamagishi M. Mechanism of Fever-Induced QT Prolongation in Patients with KCNH2 Mutations in the S5-Pore Region: Evidence from Genotypic and Functional Analyses.

Heart Rhythm 2016, 2016.5.4-5.7(San Francisco)
1)Nakajima T, Kaneko Y, Yoshida K, Iizuka T, Iijima T, Ota M, Irie T, Kurabayashi M. Left bundle branch block myopathy and long QT syndrome associated with a SCN5A mutation.

European Society of Cardiology Congress 2015, 2015.8.28-9.2(London)
1)Nakajima T, Kaneko Y, Saito Y, Ota M, Iijima T, Kurabayashi M. Enhanced fast-inactivated state stability of cardiac sodium channels by a novel voltage sensor SCN5A mutation R1632C as a cause of multiple electrophysiological phenotypes.

2)Hayashi K, Nakajima T, Tange S, Tsuda T, Tanaka Y, Kawashiri M, Ohta K, Kaneko Y, Kurabayashi M, Yamagishi M. Mechanisms of fever-induced QT prolongation in patients with KCNH2 mutations in the S5-pore region.

【国内学会】
第81回日本循環器学会学術集会 2017.3.17-3.19(金沢)
1)Nakajima T, Kaneko Y, Kurosawa K, Iizuka T, Irie T, Kurabayashi M. Hypertrabeculation at Left Ventricular Apex is highly Prevalent in Genotyped Long QT Syndrome.

2)Nakajima T, Kaneko Y, Ono Y, Iizuka T, Irie T, Imai M, Funada R, Takama N, Kasama S, Niwamae N, Tange S, Kurabayashi M. Clinical, Electrocardiographic and Genetic Predispositions to Life-Threatening Ventricular Arrhythmias Associated with Vasospastic Angina.

3)Nakajima T, Kaneko Y, Iizuka T, Imai M, Niwamae N, Irie T, Tange S, Kurabayashi M. Identification of Rare Precipitation Factors for Torsades de Pointes in Patients with Genotyped Forme Fruste Long QT Syndrome.

第63回日本不整脈心電学会 2016.7.14-7.17(札幌)
1)Nakajima T, Kaneko Y, Saito A, Iizuka T, Iijima T, Ota M, Irie T, Kurabayashi M. Electrophysiological mechanisms of atypical Brugada syndrome.

第80回日本循環器学会学術集会 2016.3.18-3.20(仙台)
1)Nakajima T, Kaneko Y, Iizuka T, Iijima T, Ohta M, Irie T, Kurabayashi M. Inherited arrhythmia syndrome presenting with exercise-induced cardiac events, prominent U-waves and sinus node dysfunction caused by KCNJ2-E118D.

2)Nakajima T, Kaneko Y, Iizuka T, Iijima T, Ohta M, Irie T, Kurabayashi M. Severe loss-of-function of INa may be associated with exercise-induced cardiac events in young patients with Brugada syndrome.

3)Iizuka T, Nakajima T, Sasaki T, Niwamae N, Iijima T, Ohta M, Irie T, Tange S, KanekoY, Kurabayashi M. Phenotypic Variability of Patients with a SCN5A-A735E Mutation.

第30回日本不整脈学会学術大会・第32回日本心電学会合同開催 2015.7.28-7.31(京都)
1)Nakajima T, Kaneko Y ,Saito A, Ota M, Iijima T, Kurabayashi M. Enhanced fast-inactivated state stability of cardiac sodium channels by a novel voltage sensor SCN5A mutation R1632C as a cause of multiple electrophysiological phenotypes.

第79回日本循環器学会学術集会 2015.4.24-4.26(大阪)
1)Nakajima T, Kaneko Y, Masuda K, Iijima T, Ota M, Kurabayashi M. Novel SCN5A-P621H mutation associated with long QT syndrome and left-bundle-branch-block myopathy.

2)Ono Y, Nakajima T, Kaneko Y, Saitoh A, Imai M, Irie T, Ota M, Iijima T, Funada R, Takama N, Nakamura K, Seta Y, Kaneko K, Hiroi S, Niwamae N, Inoue M, Tange S, Kurabayashi M. Clinical and genetic backgrounds of fatal arrhythmias associated with vasospastic angina.

第62回日本心臓病学会学術集会 2014.9.26-9.28(仙台)
1) 増田くに子、中島忠、金古善明、太田昌樹、飯島貴史、倉林正彦. 稀有なtorsades de pointes発症様式を呈した一例。
2) 反町秀美、中島忠、金古善明、齋藤章宏、菊地聡一郎、太田昌樹、飯島貴史、倉林正彦.失神歴を有し多彩な心電図異常を認めたSCN5A R1632C変異キャリア。

第29回日本不整脈学会学術大会・第31回日本心電学会合同開催 20147.22-7.25(東京)
1)Ono Y, Nakajima T, Kaneko Y, Saito A, Imai M, Irie T, Ota M, Iijima T, Funada R, Takama N, Hiroi S, Niwamae N, Inoue M, Tange S, Kurabayashi M. Clinical and genetic characteristics of ventricular tachyarrhythmias associated with vasospastic angina.

2)Masuda K, Nakajima T, Kaneko Y, Ota M, Iijima T, Kurabayashi M. An unique initiation of torsades de pointes in a patient with a novel SCN5A mutation.

第78回日本循環器学会学術集会 2014.3.21-3.23(東京)
1)Hayashi K, Nakajima T, Tange S, Ino H, Fujino N, Konno T, Tsuda T, Tanaka Y, Kawashiri M, Kaneko Y, Kurabayashi M, Yamagishi M. Mechanisms of fever-induced QT prolongation in a patient with a KCNH2 G584S mutation

2)Imai M, Nakajima T, Kaneko Y, Niwamae N, Irie T, Ota M, Iijima T, Tange S, Kurabayashi M.
Genetic Heterogeneity of Brugada Syndrome with Early Repolarization in Inferolateral ECG Leads.

3)Imai M, Nakajima T, Kaneko Y, Niwamae N, Irie T, Ota M, Iijima T, Tange S, Kurabayashi M. A Novel KCNQ1 Splicing Mutation in Patients with Forme Fruste LQT1 Aggravated by Hypokalemia

4)Kikuchi S, Nakajima T, Kaneko Y, Imai M, Irie T, Ota M, Iijima T, Niwamae N, Tange S, Kurabayashi M. Genetic Heterogeneity of an Overlap Phenotype of Long QT Syndrome and Brugada Syndrome.

5)野島篤子、須田まり子、中島忠、金古善明、山田正信、倉林正彦、星河幸代. 遺伝性QT延長症候群患者に対する看護介入の検討。

第28回日本不整脈学会学術大会 2013.7.4-7.6(東京)
1)Imai M, Nakajima T, Kaneko Y, Niwamae N, Irie T, Ota M, Iijima T, Tange S, Kurabayashi M. Cryptic splicing of a novel KCNQ1 mutation identified in patients with LQT1 aggravated by hypokalemia.

第77回日本循環器学会学術集会 2013.3.15-3.17(横浜)
1)Symposium 3, Genetic Background of Inherited Arrhythmias in Asia
Nakajima T, Ohno S, Kaneko Y, Irie T, Ota M, Kurabayashi M, Horie M. Clinical and Genetic Characteristics of Japanese Patients with Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy.

2)Nakajima T, Kaneko Y, Irie T, Iijima T, Kurabayashi M. Identification of CACNA1C Variants Associated with an Inherited Arrhythmia Syndrome in Japanese Patients.

第27回日本不整脈学会学術大会 2012.7.5-7.7(横浜)
1)シンポジウムⅡ:遺伝性不整脈の臨床 from bench to bedside
中島忠、金古善明、入江忠信、加藤寿光、飯島貴史、倉林正彦、Wu Jie、大野聖子、堀江稔、丹下正一。 本邦Brugada症候群の遺伝的異質性:遺伝子型に基づくリスク層別化およびマネジメント戦略の構築に向けて。

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