基礎研究部門・小和瀬グループ

動脈硬化や肺高血圧症の原因となる、血管平滑筋の形質変換や石灰化形成の病態生理を、分子生物学的手法を使用して、解明することを目標としております。

1.血管石灰化メカニズムの解明

小和瀬

  図:冠動脈の石灰化病変(心臓CT)

蛋白尿やアルブミン尿を呈する患者では、心血管病の発症頻度が高く、いまや慢性腎臓病は糖尿病と同等もしくはそれ以上の冠危険因子と考えられております。しかし、その心腎関連の機序に関しては、多くが未解決の問題として残されております。慢性腎臓病患者において、顕著であるのは血管石灰化です(図)。血管石灰化病変では、冠動脈インターベンション時に冠動脈解離や穿孔、動脈破裂などの重篤な合併症の頻度が高いことや薬物溶出性ステントにても再狭窄を起こす頻度が比較的高いことなどから、血管石灰化のメカニズムの解明は、重要な課題となっております。血管石灰化は10年ほど前まで、受動的なものであり、加齢に伴って起こると考えられてきましたが、胎生期の骨形成や骨吸収に通じる特徴を有しており、骨形成・骨吸収にかかわる遺伝子群が関与する能動的なものであることが明らかになってきました。私達は今までに、石灰化誘導因子であるRunx2やMsx2の発現を調節する機構を解明してまいりました(業績4,6,7,9)。その実績を元に、現在、心腎関連にかかわる新しい因子や機序の解明に取り組んでおります(業績1-3)。

2.肺高血圧症の病態生理の解明

特発性肺動脈高血圧症などの肺動脈高血圧症は、筋線維芽細胞と平滑筋細胞の増殖による小動脈の構造改変が起こり、そのため肺血管抵抗が上昇し、肺動脈圧の上昇、右心不全をきたします。肺高血圧肺動脈においては、中膜の肥厚が認められるため、肺高血圧症における血管平滑筋細胞の分化調節を明らかにすることは、その病態解明・治療に貢献しうると考えられます。現在、肺高血圧発症のひとつの機序として、肺血管におけるtransforming growth factor (TGF)-βとbone morphogenic protein 2(BMP2) シグナルの不均衡という説が有力となっております。これまでに、私たちは、TGFβシグナル系や、serum response factor (SRF)、ユビキチン様修飾(SUMO)化E3リガーゼであるprotein inhibitor of activated STAT 1 (PIAS1)等の発現・活性が、血管平滑筋の分化・脱分化に重要な役割を担っていることを解明いたしました。(業績10-14)。さらに、私達は、TGFβによる血管平滑筋細胞の分化シグナルに、PIAS1によるKLF4蛋白のSUMO化が関与していることを示し、ヒトの動脈硬化巣において、TGFβ、PIAS1が、SM α-actinと共に発現が減弱していることを示しました(業績8)(図)。これらの知見をもとにして、肺高血圧において、血管平滑筋の形質変換という観点から、肺高血圧発症のメカニズムの新たな局面を解明し、肺高血圧症の新規治療法の開発に貢献することを目標としております。

主な業績

学会発表

1.Takehiro Nakahara, Keiko Kawai-Kowase, Hiroki Matsui, Tatsuya Iso, Toshihiro Utsugi, Shoichi Tomono, Akira ogawa, Kanesawa Norio, Masashi Arai, Masahiko Kurabayashi
Fibroblast growth factor 23 inhibits osteogenic differentiation of vascular smooth muscle cells: A protective role against vascular calcification.
77th Annual Scientific meeting of Japanese Circulation Society, 2013. 横浜 (Featured research session)

2. Nakahara T., Kawai-Kowase K., Matsui H., Iso T., Utsugi T.,Tomono S. ,Arai M., Kurabayashi M. Fibroblast growth factor 23 inhibits osteogenic differentiation of vascular smooth muscle cells: A protective role against vascular calcification?
Annual Meeting of ATVB Early Career Networking Reception 2012 (Invite presentation) USA, 2012

3. Nakahara T.,Kawai-Kowase K.,Matsui H.,Iso T.,Utsugi T.,TOmono S.,Arai M.,Kurabayashi M.
Fibroblast Growth Factor23 Inhibits Osteogenic Differentiation Of Vascular Smooth Muscle Cells:A Protective Role Against Vasucular Calcification?
Annual Meeting of American Heart Association Scientific Sessions 2012, USA, 2012

原著論文

4. Shimizu T, Tanaka T, Iso T, Matsui H, Ooyama Y, Kawai-Kowase K, Arai M, Kurabayashi M. Notch signaling pathway enhances bone morphogenic protein 2 (BMP2) responsiveness of Msx2 gene to induce osteogenic differentiation and mineralization of vascular smooth muscle cells. J Biol Chem.27;286(21):19138-19148, 2011

5.Aoyagi-Ikeda K, Maeno T, Matsui H, Ueno M, Hara K, Aoki F, Shimizu T, Doi H, Kawai-Kowase K, Iso T, Suga T, Arai M, Kurabayashi M. Notch induces myofibroblast differentiation of alveolar epithelial cells via TGFβ/Smad3 pathway. Am J Respir Cell Mol Biol.:136-144, 2011.

6.Nakahara T, Sato H, Shimizu T, Tanaka T, Matsui H, Kawai-Kowase K, Sato M, Iso T, Arai M, Kurabayashi M. Fibroblast growth factor-2 induces osteogenic differentiation through a Runx2 activation in vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun.394(2):243-248, 2010

7.Shimizu T, Tanaka T, Iso T, Doi H, Sato H, Kawai-Kowase K, Arai M, Kurabayashi M. Notch signaling induces osteogenic differentiation and mineralization of vascular smooth muscle cells: role of Msx2 gene induction via Notch-RBP-Jκ signaling. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29(7):1104-11, 2009

8.Kawai-Kowase K, Oshima T, Matsui H, Tanaka T, Shimizu T, Iso T, Arai M, Owens GK, Kurabayashi M. PIAS1 mediates TGFβ-induced SM α-actin gene expression though inhibition of KLF4 function-expression by protein sumoylation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29(1):99-106, 2009

9.Tanaka T, Sato H, Doi H, Yoshida CA, Shimizu T, Matsui H, Yamazaki M, Akiyama H, Kawai-Kowase K, Iso T, Komori T, Arai M, Kurabayashi M. Runx2 represses myocardin-mediated differentiation and facilitates osteogenic conversion of vascular smooth muscle cells. Mol Cell Biol.28(3):1147-60, 2008

10.Kawai-Kowase K. Owens GK. Multiple Repressor Pathways Contribute to Phenotypic Switching of Vascular Smooth Muscle Cells. Am J Physiol Cell Physiol 292:C59-C69, 2007.

11. Doi H, Iso T, Yamazaki M, Akiyama H, Kanai H, Sato H, Kawai-Kowase K, Tanaka T, Maeno T, Okamoto E, Arai M, Kedes L, Kurabayashi M. HERP1 inhibits myocardin-induced vascular smooth muscle cell differentiation by interfering with SRF binding to CArG box. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 25(11):2328-34, 2005

12. Kawai-Kowase K, Kumar MS, Hoognagle MH, Yoshida T, Owens GK. PIAS1 activates the expression of smooth muscle cell differentiation marker genes by interacting with serum response factor and class I basic helix-loop-helix proteins. Mol Cell Biol. 25(18):8009-23, 2005

13. Kawai-Kowase K, Sato H, Oyama Y, Kanai H, Sato M, Doi H, Kurabayashi M. Basic fibroblast growth factor antagonizes transforming growth factor-β1-induced smooth muscle gene expression through extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling pathway activation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 24:1384-1390, 2004

14. Sato M, Kawai-Kowase K, Sato H, Oyama Y, Kanai H, Ohyama Y, Suga T, Maeno T, Aoki Y, Tamura J, Sakamoto H, Nagai R, Kurabayashi M. c-Src and Hydrogen Peroxide Mediate Transforming Growth Factor-β1-Induced Smooth Muscle Cell-Gene Expression in 10T1/2 Cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 25(2):341-7, 2005

科研費、助成金など

小和瀬 桂子
①平成24年度科学研究費助成 (KAKENHI 24591108)
②日本心臓財団・動脈硬化Update研究助成 最優秀賞 (2007)
③日本心臓財団・ノバルティス循環器分子細胞研究助成受賞 (2007)
④第9回血管カンファレンス心血管病研究助成 最優秀賞 (2006)
⑤Banyu Fellowship Award in Cardiovascular Medicine (2003)
⑥1st Prize of Yang Investigator Award; The 2nd Japanese Vascular Biology Meeting(1999)
⑦Travel Award; 18th World congress of the International Union of Angiology (1998)
⑧Student Award; Xth International Vascular Biology Meeting (1998)

中原 健裕 
①平成25年度科学研究費助成(KAKENHI 25860582)
②ASCI2012 Best young investigator award finalist
③日本心臓放射線研究会学術研究助成2012
④先進医薬研究振興財団 平成23年度循環医学研究助成
⑤SCCT2011 Young Investigator Award finalist
⑥ASCI2011 Best young investigator award finalist
⑦日本心臓放射線研究会学術研究助成2011
⑧平成23年度科学研究費助成(KAKENHI 23790832)

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