基礎研究部門・小板橋グループ

心肥大と心不全

人間の心臓は250-300gの筋肉でできた袋ですが、70年生きたとして30億回収縮し、2億Lの血液を拍出しています。私たちが持っている筋肉のなかで最も酷使されている筋肉です。非常に頑丈な臓器であるべき心臓ですが、血圧が高かったり、心筋梗塞を起こしたり、遺伝子が少し異常を来したりすると、心臓肥大から収縮不全を起こし、ポンプ失調=心不全に陥ります。心臓は外的ストレスに対して、代償的に肥大を起こし、その機能を補おうとしますが、長期間ストレスにさらされると、その代償機転が破たんしたり、代償機転そのものが心臓にとって増悪因子として働いたりします。
 このメカニズムに関しては、この20年間で数多くの研究がなされて、多くのことが分かってきました。しかし心不全で亡くなる人は多く、また心移植を待っている重症の心不全の人は世界中にたくさんいます。機械的デバイスによる心臓補助療法の進歩は目覚ましいものがありますが、一方で薬物療法はACE阻害薬とβ遮断薬があるだけでそこから大きな進歩がないと言っても過言ではありません。
 小板橋グループの前身は新井昌史前准教授を中心とした新井グループです。新井は当科において心肥大心不全の分子生物学的手法を確立されました。わたくし小板橋は新井前准教授のもとで学んだあと、アメリカのJohns Hopkins大学、David A. Kass教授の下で、心臓生理学とマウスの病態モデルを学び、2011年に帰国。分子と生理学とをつなげるような研究スタイルを確立しました。
 小板橋グループは、この心肥大、心不全の分子メカニズムを明らかにし、新たな治療法を確立することを、最終目標にしています。メカニズムを解明する方法として、遺伝子改変マウスを用い、さらにそこに圧負荷、心筋梗塞、慢性腎不全などの病的なストレスをかけることにより、ヒトの病態に近いモデルを作り、詳細に解析を行います。

(下のイラストは心肥大、心不全のときに心筋細胞内で起きている細胞内シグナリングの活性化。未来の治療ターゲットです。Koitabashi & Kass, Nature Review Cardiologyより)

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メンバー

小板橋紀通 (助教・部内講師)
古川希(大学院生(博士))
今友理衣(大学院生(修士))
武蔵尭志(医学部医学科6年)

研究テーマ

1)TGFβシグナリングと心臓のストレス応答~細胞特異的応答が心臓全体に与える影響~
2)拍動する心臓におけるATPの可視化
3)肺高血圧症とTGFβシグナリング
4)心筋小胞体Caポンプ(SERCA2)の転写調節制御と心不全の病態および治療への応用
5)糖尿病における心筋傷害、心不全のメカニズムとその治療
6)病的ストレスにおける心臓脂肪酸代謝および糖代謝とリモデリング進行のメカニズム
など。

実験手技

マウスモデル
1)大動脈縮窄モデル TAC
2)心筋梗塞モデル
3)腎不全モデル
4)肺高血圧症モデル

心エコー
心臓カテーテル(コンダクタンスカテーテル法)
血圧測定

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40-2-2
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細胞培養
1)Neonatal rat cardiac myocytes
2)Neonatal rat cardiac fibroblasts
3)Adult rat cardiac myocytes
4)Adult rat cardiac fibroblasts
5)Adult mouse cardiac myocytes
6)Adult mouse cardiac fibroblasts

論文

Koitabashi N, Kass DA.
Reverse remodeling in heart failure-mechanisms and therapeutic opportunities. Nat Rev Cardiol. 2012; 9: 147-157.

Koitabashi N, Danner T, Zaiman AL, Pinto YM, Rowell J, Mankowski J, Zhang D, Nakamura T, Takimoto E, Kass DA.
Pivotal role of cardiomyocyte TGF-b signaling in the murine pathological response to sustained pressure overload. J Clin Invest 2011; 121: 2301-12

Watanabe A, Arai M, Koitabashi N, Niwano K, Ohyama Y, Yamada Y, Kato N, Kurabayashi M.
Mitochondrial Transcription Factors, TFAM and TFB2M, Regulate Serca2 Gene Transcription. Cardiovasc Res. 2011; 90: 57-67.

Koitabashi N, Aiba T, Hesketh GG, Rowell J, Zhang M, Takimoto E, Tomaselli, GF, Kass DA
Cyclic GMP/PKG-dependent Inhibition of TRPC6 channel activity and expression negatively regulates cardiomyocyte NFAT activation, Novel mechanisms of cardiac stress modulation by PDE5 inhibition. J Mol Cell Cardiol. 2010; 48: 713-24

Koitabashi N, Bedja D, Zaiman AL, Pinto YM, Zhang M, Gabrielson KL, Takimoto E, Kass DA
Avoidance of transient cardiomyopathy in cardiomyocyte-targeted tamoxifen-induced MerCreMer gene deletion models. Circ Res. 2009: 105: 12-5

Niwano K, Arai M, Koitabashi N, Watanabe A, Ikeda Y, Miyoshi H, Kurabayashi M
Lentiviral vector-mediated SERCA2 gene transfer protects against heart failure and left ventricular remodeling after myocardial infarction in rats. Mol Ther 2008; 16: 1026-32

Koitabashi N, Arai M, Kogure S, Niwano K, Watanabe A, Aoki Y, Maeno T, Nishida T, Kubota S, Takigawa M, Kurabayashi M
Increased connective tissue growth factor relative to brain natriuretic peptide as a determinant of myocardial fibrosis. Hypertension. 2007; 49: 1120-7

学会発表

American Heart Association, Scientific Sessions 2016, 2016.11.12-16(New Orleans)
Furukawa N,Koitabashi N,Sunaga H,Obokata M,Yogi Umbarawan、Yamaguchi A,Mass Rizky AA Syamsunaruno,Matsui H,Yokoyama T,Kurabayashi M.
Vildagliptin Attenuates Cardiac Hypertrophy and Improves Ventricular Efficiency through FGF21 Expression in Pressure-oberloaded Mouse Heart

第80回日本循環器学会学術集会 2016.3.18~20(仙台)
Koitabashi N,Seki M、Furukawa N、Sunaga H、Yokoyama T、Kurabayashi M
The Role of Periostin Expressing Cells in Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension

第16回日本心不全学会学術集会 2012.11.30-12.2(仙台)
(1)小保方 優
尿毒物質・インドキシル硫酸は心臓の結合組織成長因子の発現を増強する
(2)小板橋紀通
カテコラミンによる心臓線維化はTGFbシグナリングによって奇異性に抑制される

第29回ISHR日本部会総会 2012.10.26-27(福岡)
Koitabashi N.,Obokata M.,Kass DA,Kurabayashi M.
Transforming Growth Factor Beta Plays a Protective Role in Isoproterenol-induced Cardiac Hypertrophy.
Koitabashi N.,Obokata M.,Yamaguchi A.,Syamsunarno MRAA,Goto K.,Iso T.,Arai M.,Hanaoka H.,Tsushima Y.,Kurabayashi M.
Quantification ofn Cardiac Enersetic Substrates in the Development of Heart Failure of Pressure-overloaded Mousse Model
Obokata M.,Koitabashi N.,Arai M.,Kurabayashi M.
Indoxyl,a Orgnic Toxin,Increases Cardiac Connective Tissue Growth Factor Expression

第76回日本循環器学会学術集会 2012.3.16-18(福岡)
Koitabashi K.,Kurabayashi M.,Kass DA.
Role of Cardiomyocyte-TGFβ Signaling is Different between Pressure-overload and Catecholamine Stimulation

他多数

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